======= Non-Inferiority Trial =======
สืบเนื่องจากได้มีโอกาสเข้า Journal Club ครั้งล่าสุดที่ med KCMH
แล้วพบว่ามีบางประเด็นที่ตัวผมเองยังงงๆอยู่เกี่ยวกับ non-inferiority trial (ขอย่อว่า NIfT) หลังจากนั่งคุยกับอ. Pisutและอ. Ronpichai ผมจึงได้รับมอบหมายให้ทำหน้าที่ไปย่อย NIT แล้วนำมาอภิปรายในนี้นะครับ
=====================================
จะขอแบ่งเป็น 2 part วันนี้เอา part แรกก่อน
part 1: concept & appraise
.
1.1) ทำไมต้องทำ NIfT?
เนื่องจากการรักษาโรคในปัจจุบันดีมากอยู่แล้ว การที่คิดค้นยาใหม่ๆขึ้นมาได้ แล้วจะให้เอาชนะยาเก่า (แสดงความ superior) ได้ในแง่ clinical outcome บางทีเป็นเรื่องยาก หรืออาจจะเหนือกว่ายาเก่าเพียงเล็กน้อย ถ้า effect ที่เหนือกว่ามีเพียงเล็กน้อยนั้น ในการจะทำ Superiority trial (ขอย่อว่า SupT) จะต้องใช้ sample size ใหญ่มากเกินไป ซึ่งผลที่ได้ก็อาจจะไม่มีความหมายทาง clinic อยู่ดี
ดังนั้นจึงทำการพิสูจน์ว่ายาใหม่ “ไม่ด้อยกว่า” ยาเก่าแทน และพร้อมๆกันนั้น ควรจะแสดงให้เห็นด้วยว่ายาใหม่มีข้อดีบางอย่างเหนือกว่ายาเก่า เช่น OD dose, ไม่ต้องปรับยา, side effect น้อยกว่า
.
1.2) NIfT ต่างกับ SupT อย่างไร?
ถ้าดูผิวเผิน ทั้งกระบวนการ recruit, random, blind แทบจะเหมือนกันทุกอย่าง แต่จริงๆแล้วทั้ง 2 design นั้นต่างกันที่ “principle” ของการทำวิจัยเลยก็ว่าได้ นั่นคือ Null Hypothesis (H0) ที่จะ reject นั้นต่างกัน
.
ใน SupT; H0 คือ ยาใหม่กับยาเก่าให้ผลการรักษาไม่ต่างกัน นั่นคือผู้วิจัยต้องทำการพิสูจน์ให้คนเสพย์เชื่อว่า “ยาใหม่เหนือกว่ายาเก่าจริงๆนะ” ดังนั้นอะไรก็ตามที่ทำให้ผลการรักษาระหว่างยาใหม่กับยาเก่าต่างกันมากขึ้น (แบบผิดๆ) จะนำไปสู่ false positive ของผลการศึกษาและควรหลีกเลี่ยง (avoid exaggeration of difference) และวิธีการศึกษาที่มีแนวโน้มจะทำให้ 2 การรักษาให้ผลคล้ายๆกัน จะน่าเชื่อถือมากกว่า (เหมือนยาใหม่ต่อให้ยาเก่า แล้วยังชนะ ก็ย่อมน่าเชื่อว่าชนะจริงๆ)
.
ใน NIfT; H0 คือ ยาใหม่ WORSE กว่ายาเก่า MORE THAN [A MARGIN] นั่นคือผู้วิจัยต้องการจะพิสูจน์ว่ายาใหม่ “ไม่ด้อยกว่า” หรือ “ด้อยกว่านิดเดียว” เมื่อเทียบกับยาเก่า หรือจะเรียกว่า “พอๆกับยาเก่า” ก็ได้ (จริงๆมี Equivalent trial อีกแบบแต่ไม่ค่อยใช้ในแพทย์ เลยขอละไว้) นั่นคืออะไรที่ทำให้ผลการรักษาของ 2 ยาต่างกันลดลง (ใกล้เคียงกันมากขึ้น) จะนำไปสู่ false positive ด้วยเหตุนี้กลวิธีที่เคยใช้เพื่อ “ต่อให้ยาเก่า” ใน SupT พอนำมาใช้ใน NIfT จะกลายเป็นทำให้เกิด false positive มากขึ้น คือเกิด alpha error มากขึ้น … ซึ่งวิธีการตัวปัญหานี้คือ intention to treat analysis เพื่อนเก่าของเรานั่นเองครับ เดี๋ยวจะพูดถึงอีกครั้ง
.
1.3) Inferiority margin กำหนดอย่างไร?
โดย concept margin นี้ควรจะเป็นระดับที่ยอมรับได้ในวงการนั้นๆ จึงแล้วแต่ว่าเราศึกษาเรื่องอะไร ดู outcome เป็นอะไร เช่น ถ้า outcome เป็นความตาย ตายเพิ่มแค่ 2% ก็อาจไม่ดี แต่ถ้า outcome เป็นการหายจากหวัด ถ้าหายน้อยลง 20% ก็อาจจะยอมรับได้ ในกรณีที่ไม่มีตัวเลขนี้จริงๆ มักใช้ประมาณว่ายาใหม่มี effect ไ่ม่น้อยกว่า 20% เทียบกับยาเก่า (ซึ่งจากตัวอย่าง จะเห็นว่าเลขนี้ไม่เหมาะ ต้องแล้วแต่การศึกษาครับ)

==============================================
1.4) Appraisal NIfT
โดยรวมมีลำดับการคิดเหมือน SupT แต่จะกา * ข้อที่เป็นเอกลักษณ์ไว้นะครับ
A# Validity
– randomized?
– blinded to treatment?
* blinded to non-inferiority design?
– loss follow up? contamination? cointervention?
* intention to treat analysis concordant with per protocol analysis?
B# Result
– 95%CI includes inferiority margin?
– subgrouping, if exist, is predefined?
* evidence of superiority in other issue?
C# Application
– similarity of our patients to the trial’s
* what is clinician’s inferiority margin?
* is the benefit worth additional risk?
====================================================

[Blinded to the desgin]
ข้อนี้เท่มาก ปกติเราคิดว่าแค่ blinded ว่าอยู่ arm ไหนก็น่าจะพอแล้ว เพราะถ้าสมมติผู้วิจัยอยากจะ bias ให้ยาใหม่ดีกว่ายาเก่า ถ้าเค้าไม่รู้ว่าจะอวยคนไข้คนไหน เค้าก็ bias ไม่ได้
แต่!!! ใน NIfT ถ้าผู้วิจัยอยากอวยให้ยาใหม่เหมือนๆกับยาเก่า เค้าแค่รายงานทุกเคสที่เจอให้ใกล้เคียงกันก็พอแล้ว *** ดังนั้นคนไข้ คนตรวจ รักษา ประเมิน ควรโดน blinded ถึง design ของงานวิจัยด้วย หรืออีกนัยหนึ่งคือประกาศไปว่าเป็น SupT โดยคำนวณ sample size แบบ NIfT แล้วมี predefned inferiority margin ก็ตอบโจทย์นี้พอได้เหมือนกันครับ
.
[Intention to treat is not enough]
ข้อดีที่สำคัญของ ITT ใน RCT คือการรักษา randomized arm ไว้ ความจริงข้อนี้ยังคงเดิม แต่สำหรับ SupT นั้นข้อดีอย่างหนึ่งคือ ITT กจะคิดคนที่ไม่ทำตาม protocol เสมือนว่ายังได้ยาตาม protocol อยู่ ซึ่งโดยมากคนที่ผิด protocol มักจะมีผลลัพธ์ที่แย่กว่าพวกที่อยู่จนจบและทำตามแผนงานวิจัย ดังนั้นการเอาพวกนี้มาคิดเหมือนอยู่ใน arm ที่ได้รับมอบหมาย ก็เหมือนการดึงให้ผลการรักษาของทั้งยาเก่ากับยาใหม่เข้าใกล้กันมากขึ้น พูดง่ายๆคือ ถ้าจริงๆแล้วยาใหม่ดีกว่ายาเก่า ITT เป็นการต่อให้ยาเก่าได้เปรียบ และถ้าภายใต้กติกาที่โดนเอาเปรียบ ยาใหม่ยังชนะยาเก่าได้น่าจะชนะจริงๆ
ทว่าใน NIfT ถ้าจริงๆแล้วยาใหม่แย่กว่ายาเก่า คนที่ไม่ตรงตาม protocol ก็อาจจะมีผลลัพธ์ที่ดีขึ้น เมื่อนำมาคิดแบบ ITT จึงทำให้มีโอกาสที่ยาใหม่จะเท่าเทียมกับยาเก่ามากขึ้น
ดังนั้นในขณะที่ SupT บูชา ITT, NIfT จึงบอกว่า ต้องเอาผล Per protocol มาดูด้วยนะ ถ้าไปในทางเดียวกันจึงน่าเชื่อถือ ทั้งนี้ ITT ก็ยังคงมีความหล่อของมันในการเก็บรักษาสภาวะ randomized ไว้เป็นอย่างดีนะครับ ไม่ใช่ว่ากลายเป็นขยะไป
.
[Evidence of claimed benefit]
นอกจาก NIfT จะแสดงให้เห็นว่ายาใหม่ไม่แย่กว่ายาเก่าแล้ว ควรจะ report ถึงหลักฐานว่า มันมีข้อดีอื่นๆ เพิ่มขึ้นด้วยจริงๆนะ เช่น ถ้ายากิน OD ได้ ก็ควรจะแสดงให้เห็นว่าคนไข้ให้คะแนนความพึงพอใจในการกินยาดีกว่ายาเก่า หรือเป็นเชิงราคา ก็ต้องแสดงให้เห็นว่า cost-effective ดีกว่า เป็นต้น
.
[Applicability]
สุดท้ายจะพูดเรื่องการพิจารณานำไปใช้ร่วมกัน
ก่อนอื่นเลยคือดูว่า inferiority margin ที่งานวิจัยใช้นั้น เรา OK หรือเปล่า ไม่ว่าที่มาเค้าจะเป็นยังไงก็ตาม ถ้าเราเป็นหมอที่อยู่ในวงการ แล้วเราคิดว่าเกฑ์นี้ไม่น่า accept ไหว มันก็คือไม่ไหว ก็คือ clinical ไม่ sig นั่นเอง
ถัดมา แม้จะบอกว่า “non-inferior” แต่จริงๆตราบใดที่95%CIยังคร่อม 0/1 อยู่ ก็แปลว่ามันยังมีโอกาสที่จะห่วยกว่ายาเก่าได้นิดหน่อย (ถ้าไม่คร่อมเลย แปลว่าเรา claim ความ superior ได้ด้วย) เราต้องชั่งน้ำหนักว่ายาใหม่มีข้อดีอะไรเหนือกว่ายาเก่าหรือ เราถึงจะหันไปใช้ยาใหม่ทั้งๆที่มันยังมีโอกาสเล็กน้อยที่จะห่วยกว่ายาเก่าได้เหมือนกัน
=======================================
จบแล้วครับ ส่วน part 2 จะเป็นเรื่อง confidence interval, p-value การกำหนดเลข margin แบบละเอียด การคิด sample size หัวข้อหนักหัวจะตามมาทีหลังครับ

* ทั้งนี้ ถ้าท่านใดผ่านมาเห็นแล้วอยากเสริมหรือแก้ไขความเข้าใจผิดอันใด ขอความกรุณาด้วยนะครับ
======= REF ========
Oczkowski SJW. A clinician’s guide to the assessment and
interpretation of noninferiority trials for novel therapies. Open Med
2014;8(2):e67–e72.
Copyright: Open Medicine applies the Creative Commons Attribu-
tion Share Alike License, which means that anyone is able to freely copy,download, reprint, reuse, distribute, display or perform this work and that authors retain copyright of their work. Any derivative use of this work must be distributed only under a license identical to this one and must be attributed to the authors. Any of these conditions can be waived with permission from the copyright holder. These conditions do not negate or supersede Fair Use laws in any country. For more information, please see http://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5/ca/.

Advertisements