link to original article: http://circ.ahajournals.org/content/135/7/659

tabwhiteจะอ่านไปappraiseไปแบบสดๆ เหมือนเดิมนะครับ แล้วค่อยกลับมาตกแต่งประโยคนิดหน่อย เพื่อให้เกิดความ real ว่าอ่านแล้วคิดยังไงบ้าง ตรงความคิดจะเป็นสีน้ำเงินละกันครับ

tabwhiteทีนี้โดยความ conservative ส่วนตัวผมจะโปรไปทางไม่ให้ ASA เป็น Primary prevention ใน setting ใดใดซักเท่าไร ในการอ่านรอบนี้เพราะรู้resultแล้วว่าไม่significant ผมเลยตั้งใจไว้ว่าจะสวมบทฝักใฝ่ ASA (เหมือนโต้วาทีเราต้องสวมบทบาทได้ทุกแบบ)

เริ่มที่ title จะเห็นว่า
1. เป็น prospective cohort ที่ทำต่อเนื่องจาก RCT เพราะฉะนั้นระหว่างarmที่ได้และไม่ได้ASAนั้น น่าจะมีbaselineที่homogeneousกันพอสมควร (ต้องย้อนไปดู RCT เดิม) confounderที่จะมีก็คงเป็นสิ่งที่เกิดขึ้นหลังtrial period รวมถึงการเกิด contamination, co-intervention ต่างๆด้วย
2. สำหรับ outcome ด้าน CV ในคนไข้ที่เดาว่าน่าจะอายุมากพอสมควรผมคิดว่าระยะเวลา follow-up 10 ปีเพียงพอนะครับ
3. ใน baseline สิ่งที่ต้องเพ่งพิจารณาก็คือปัจจัยเสี่ยงต่อ CV เท่ากันหรือไม่ เคยมีDM complication เกิดขึ้นแล้วหรือยัง และผมสนใจอีกอย่างเป็นพิเศษก็คือสามารถsubgroupตามseverityของDMได้ไหม โดยส่วนตัวเชื่อว่าDMเป็นspectrumที่ไหลต่อเนื่องมาตั้งแต่prediabetes ดังนั้น”การรักษาที่ได้ผลในDM” อาจจะต้องแยกแยะความรุนแรงและระยะเวลาการเป็นDMด้วย

Introduction
tabwhiteJPAD trial เป็น RCT enrollช่วง2002-2005 แล้วติดตามถึง2008, median follow-up time = 4.4 ปี ในครั้งนั้นASAไม่เพิ่มbleeding ส่วนHRต่อการเกิดcomposite CV (มีขยายความตอนหลังว่าคือ sudden death, ACS, stroke, TIA, Aortic & PVD) ได้ 0.8(0.58-1.14) ก็คือมีแนวโน้มจะsignificantนะครับ แต่อาจจะเป็นเพราะ outcome เกิดน้อยไปหน่อยทั้งในกลุ่มที่ no ASA ด้วยจึงทำให้ trial under power ไปวิธีนึงที่จะเพิ่มpowerได้ในกรณีนี้คือการfollow up ให้นานขึ้นจะได้มี event ให้observeมากขึ้นดังนั้นการติดตามต่อเนื่องเป็นทางเลือกที่สมเหตุสมผล
tabwhiteนอกจาก JPAD อีกstudyนึงซึ่งติดตามนาน6ปี+ ก็ไม่พบbenefit ASAในsettingนี้เช่นกัน ทำให้guidelineญี่ปุ่นไม่เชียร์การให้ASA… แน่นอนว่าตอนappraiseเรื่องapplicabilityก็คงติดเรื่องเชื้อชาตินิดหน่อย ดังนั้นคนไทยเราทำ me too กันเถอะนะครับ 555+

Methods
tabwhiteตัว JPADเป็นmulticenter RCT open-label (อ้าว? แต่ในกรณีนี้outcomeค่อนข้างhard evidence + ไม่น่ามีsponsorจากบริษัทยาเท่าไร “หวัง”ว่าจะไม่ bias) โดยหลังจบการศึกษาในปี 2008 จะได้รับการตรวจติดตาม[biennially]ไปจนถึงปี2015 และcohortนี้เรียกเป็น JPAD2

tabwhiteโดยตอนทำJPADนั้นคำนวณsample sizeจาก α0.05 Power0.95 (โอ้) และหวังว่าจะเกิดevent ~52/1,000-persons-year และASAน่าจะมีRR0.7 จนได้ออกมาเป็นการenrollคนไข้ 2500 กว่าคน
Inclusionตอนนั้นคือ: อายุ 30-85 เป็นT2DM และไม่มีevidenceของ CV ใดใดมาก่อน (ดูจาก Hx, EKG) ไม่เคยได้ Antiplatelet/Anticoag. ไม่มีประวัติ severe PU/โรคตับ/โรคไต … ถ้าอ่านแค่ที่เขายกมาผมจะกังวลว่าไม่ได้ตรวจพวก DR DN คลำpulse (PAD ดูจากประวัติว่ามีอาการและต้องรักษา) และไม่แน่ใจว่าเขาสนใจเรื่องdurationของT2DMหรือเปล่า ต้องดูต่อครับ ถ้าไม่ได้เก็บข้อมูลจริงๆก็คงได้แต่เชื่อว่ากระบวนการ Randomized จะเกลี่ยปัจจัยเหล่านี้ได้เท่าๆกัน

Intervention
tabwhiteในJPADก็คือ ASA81/ASA100 ไปจนจบstudy แล้วพอจบแล้วเนี่ย หมอที่ดูแลจะพิจารณาว่าคนไข้แต่ละคนจะให้ on ASA ต่อไปหรือไม่ !!!! อ้าววววววว !!!! ก็ไม่ randomized แล้วดิ เจี๋ยตัยยยย ~ แต่เดี๋ยวก่อน ลองอ่านต่อว่าเกิดอะไรขึ้น

tabwhiteปรากฎว่าใน JPAD2 เขาเลือกวิเคราะห์แบบ per-protocol หมายความว่าใครที่เปลี่ยนการรักษาจะเอาออกไปจากการวิเคราะห์ แต่ก็จะทำ intention to treat analysis เป็นsensitivity analysis ด้วย …
ความคิดตอนนี้ก็คือ: คนที่เดิมไม่กินแล้วมีหมอตัดสินใจให้กิน เป็นไปได้ไหมว่ามีclinical factorบางอย่างชี้ชวนว่าโอกาสเกิดeventสูงกว่าคนอื่นๆ และมองกลับกันได้ในกลุ่มที่หยุดกินASAเช่นกัน ซึ่งแปลว่าใน per-protocol;กลุ่ม placeboเดิมจะมีbaseline riskลดลง ในขณะที่กลุ่มASAจะมีbaseline riskมากขึ้น ถ้าจริงๆแล้วASAมีbenefitก็อาจจะไม่พบข้อดีนี้ เพราะเหมือนกับกลุ่มASA”ต่อให้”ไปเสียแล้ว ส่วนใน ITT;ก็จะโอกาสsigน้อยลงได้เหมือนกันเพราะเกิดcontaminationแล้ว true effectของaspirinก็ย่อมที่จะกระจายไปใน 2 arm … สรุปแล้วผมคิดว่าผลกระทบจากการย้ายค่ายนี้ ไม่ว่าจะวิเคราะห์ด้วยวิธีใดก็จะทำให้ power ลดลงทั้งสิ้น (falsely reject alternative hypothesis) … ต้องไปดู baseline characteristic อีกทีว่ามี unmeasured bias อยู่หรือไม่

tabwhiteในJPAD2จะติดตามต่อจากปี 2008 ไปตัดจบที่ 1 July 2015 แล้วใช้การวิเคราะห์ของ survival analysis ทั่วไป: Kaplan-Meier, Log-Rank, Cox แบบ univariable & multivariable [บทความ survivalanalysis กับ multiple regression จะคลอดในภายหลังนะครับ] ทีนี้อยากชวนดูเรื่อง multivariable Cox proportional hazard นิดนึงว่าเค้าใช้ตัวแปรอะไรบ้าง (ใช้คำว่าmultivariableด้วยอะไม่ใช่multivariate ~ปลื้มปริ่ม~ ผมชอบpaperนี้แล้วครับ) ซึ่งเค้าดู: age sex a1c gfr smoking ht dlp ซึ่งน่าจะสื่อกลายๆว่า เค้าไม่ได้ดูพวกcomplicationของDMตามที่ผมสงสัยไว้ข้างต้น (เนื่องจากงานนี้เป็น prospective cohort + RCT นะครับ ผมคิดว่าควรมีการประเมินเรื่องนี้ ถ้าเป็น retrospective, case-control ผมจะไม่ว่าเลย)
รายละเอียดปลีกย่อยอื่นจะขอข้ามไป ยาวแล้ว

Results
tabwhiteงานนี้จะวิเคราะห์ข้อมูลรวมย้อนตั้งแต่ต้น trial JPAD ไปจนจบ July 2015 โดยคนที่มีการ cross over เค้าจะตัดออกไปจากการวิเคราะห์ทั้งหมดเลย! ในแง่นี้ผมไม่ค่อยเห็นด้วยเท่าไร จริงๆน่าจะเก็บไว้ได้ แล้วถือว่าการเปลี่ยนยาเป็นการ censor ไปก็ได้ สำหรัย flow ควรดูตามรูปนี้ เข้าใจง่ายดีครับ
Screenshot from 2017-02-18 17:33:03.png
tabwhiteข้อสังเกต: ตอนแรกอ่านแล้วเข้าใจว่า JPAD1 มีคนloss follow-upมหาศาล แต่ไปเปิด JPAD1 ดูแล้ว loss จริงๆแค่ข้างละเกือบ 100 คนครับ ก็พอไหวอยู่ แสดงว่า loss follow up ในที่นี้เกิดขึ้นช่วง JPAD2 ซึ่งก็เยอะมากอยู่ดีนะครับ ราวๆ 30% ทีเดียว โดยสรุปแล้วจะเหลือคนตกประมาณ 1,000 ในแต่ละarm เพื่อเข้าสู่ perprotocol analysis
tabwhiteต่อมาbaseline characteristics นั้นก็จะแจกแจงมาไม่มีอะไรแตกต่างกันเท่าไร ***ไม่ต้องดู p-value นะครับ ใช้หัวใจมอง baseline ก็พอ เพราะ study ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อวัดความต่างใน baseline characteristics ถ้า p <0.05 แต่เลขต่างกันไม่มากก็ไม่มีนัยสำคัญ ถ้าเลขบางอย่างต่างกันมาก แม้ p>0.05 ก็อาจมีผลได้*** ทีนี้ผมพบว่าเค้าได้ดูถึง duration of DM, microvascular complication, family history และยาหมวดต่างๆที่ใช้ ซึ่งดูค่อนข้างใกล้เคียงกันทีเดียวครับ ถ้าจะมีสิ่งที่ไม่ได้วัดก็คือ dietary pattern กับ exercise แต่เราอาจ assume ว่าทุกคนกินอาหารญี่ปุ่น high salt ก็คงได้กระมัง (แต่ผู้วิจัยวิจารณ์ว่า baseline ต่างกันนะครับ โดยดูจาก p-value … มองบน)
Screenshot from 2017-02-18 17:36:05.pngตัดตารางมา ตรงนี้เค้าบอกว่า baseline ต่างกันในแง่อายุ SBP DBP นิดหน่อย เป็นผมจะบอกว่าไม่พบ clinically significant difference in baseline

tabwhiteในส่วนของ outcome นั้นทั้ง composite cv, แยกแต่ละ cv, per protocol และ ITT, subgroup analysis ไม่พบ significant difference เลย จะขอนำ KM curve ของ per protocol vs ITT มาวางเทียบกันให้ดูหน่อยนะครับจะเห็นว่าไม่พบ benefit แถมดีไม่ดีจะเกิด event มากกว่าด้วยใน per protocol อาจจะสนับสนุนแนวคิดผมที่ว่าคนที่หยุดยาไป=หมอดูแล้วlow risk, คนที่เริ่มกินยา=high risk พอเอาพวกนี้ออกไปอาจจะดึงให้ ASAแย่ลง Placeboดีขึ้นก็ได้

tabwhiteส่วนใน multivariable Cox PH ก็ไม่พบว่า ASA มีผลต่อ outcome ส่วนปัจจัยที่มีผลก็คืออายุมาก A1Cสูง เพศชาย มีไขมันสูง ซึ่งก็ตรงไปตรงมา แต่ผลที่น่าสนใจอักอันหนึ่งก็คือการเกิด hemorrhage ซึ่งพบว่าใน ITT นั้นกลุ่มASA มีGIB มากกว่าราวๆ 2 เท่า (2% vs 0.9%)

tabwhiteสรุป ผลตรงๆจากการศึกษานี้คือ ในคนญี่ปุ่นที่เป็นเบาหวานการให้ ASA “prophylaxis” ไม่ช่วยลด CV event, และเพิ่ม GI bleed นิดหน่อยประมาณ 1%ใน10ปี ข้อจำกัดสำคัญของการศึกษา ผมคิดว่าคือ loss follow up เยอะถึง 30%++  และ event rate ที่เกิดต่ำกว่าที่ผู้วิจัยคาดไว้ ซึ่งประเด็นต่างๆเหล่านี้ ผู้วิจัยเองก็คิดถึงเหมือนกัน เรื่องeventที่ต่ำนั้นอธิบายว่าการศึกษาก่อนๆ เป็นยุคก่อนที่ statin จะเป็นยายอดนิยม ซึ่งเป็นเหตุผลที่น่าสนใจครับ … ในแง่ applicability ผมคิดว่าถ้าผมเชื่อการให้ aspirin อยู่แล้วก็คงไม่เลิกให้เพราะการศึกษายังมีข้อจำกัดต่างๆ ส่วนถ้าผมไม่ค่อยให้ (ซึ่งผมก็ไม่ค่อยให้ ยกเว้นรู้สึกว่ามี risk อื่นๆเยอะ) ก็คงไม่ปักใจเชื่อตัวเองขนาดนั้น … แต่แสดงให้เห็นว่าควรมีการศึกษาเพิ่มเติมในประชากรต่างๆกันนะครับ

Advertisements