tabwhiteนี่เป็นpostแรกในการappraiseต่อเนื่องของ2งานวิจัยที่ผมว่าทำมาดีทั้งคู่ แต่มีการวิเคราะห์แตกต่างกันนะครับ อยากให้เริ่มอ่านอันนี้ก่อน แล้วลองนำแง่มุมไปเทียบกับ Sugar- and Artificially Sweetened Beverages and the Risks of Incident Stroke and Dementia อีกที

tabwhiteเนื่องจากผมทำpresentationสำหรับJournal clubตัวเองไว้แล้ว เลยขอนำslideมาประกอบเลยละกันครับ เพื่อประหยัดเวลาในชีวิตตัวเอง


“New-Onset Diabetes After Statin Exposure in Elderly Women: The Australian Longitudinal Study in Women’s Health”
M Jones, S Tett, GMEE Peeters, GD Mishra, A Dobson. Drugs Aging, 2017; 34:203-209

ที่มาของงานวิจัย

Screenshot from 2017-04-27 22:34:04Screenshot from 2017-04-27 22:34:33

tabwhiteเคยมีการศึกษามาก่อนแล้วพบว่าstatinsมีความสัมพันธ์กับการเกิดเบาหวาน และstatinที่high potencyก็มีโอกาสเกิดมากกว่าlower potencyด้วย อย่างไรก็ตามในงานวิจัยของstatinส่วนใหญ่นั้นมีผู้หญิงอยู่เป็นส่วนน้อย และถ้ายิ่งเป็นหญิงสูงอายุก็ยิ่งน้อยเข้าไปใหญ่ จึงเป็นที่มาว่าทำไมเขาจึงอยากศึกษาความสัมพันธ์ของเบาหวานกับstatinในผู้ป่วยกลุ่มนี้ … โอเคครับ ที่มาคำถามดู make sense แต่เอาจริงๆ ผมว่าเค้าศึกษาคนไข้กลุ่มนี้เพราะเขามี cohort อยู่แล้วนั่นแหละ

ระเบียบวิธีวิจัย
เป็นการใช้ฐานข้อมูลที่เชื่อถือได้หลายๆฐานมาประกอบกัน
1. Cohort ศึกษา women health ของ Australia
2. ฐานข้อมูลการเบิกจ่ายยาและค่าตรวจ
3. มรณะบัตร
Screenshot from 2017-04-27 22:34:56Screenshot from 2017-04-27 22:35:09

tabwhiteแต่ละฐานข้อมูลจะให้ข้อมูลที่สำคัญดังภาพประกอบแล้วเชื่อมโยงกันได้ด้วยเลขประชาชน ดังนั้นความน่าเชื่อถือของ cohort นี้จึงขึ้นกับความน่าเชื่อถือของทุกๆฐานข้อมูลร่วมกัน … สำหรับตัว women health จะเป็นการ survey ที่เริ่มมาตั้งแต่ปี 1996 ตอนเริ่มทุกคนมีอายุ 70-75 ปี แล้วเก็บข้อมูลต่างๆ ทุก3ปี ผ่านทางแบบสอบถาม แน่นอนว่าจะมีประเด็นของ recall bias แต่ก็น่าจะไม่มากนักเพราะก็ดูเป็นคำถามทั่วไป … ยกเว้น subject ของเราจะโดน dementia กินไปแล้วโดยไม่รู้ตัว 555+ (พวกนางอาจจะกินน้ำตาลเทียมมากไปก็ได้นะ) … ส่วนฐานข้อมูลคล้ายๆการเบิกจ่ายประกันสังคมนั้นเขาเคลมว่าถ้าเข้าระบบจะได้ยาฟรี ซึ่งคนออสซี่กับคนไทยก็น่าจะรักษาสิทธิเหมือนกัน อย่างไรก็ตาม PBS นั้นcoverเฉพาะในรพ.จึงมีอีกฐานนึงคือ MBS ซึ่งจะcoverการตรวจรักษา การนัดหมายใน section ของ clinic, community health care ด้วย … ส่วนฐานข้อมูลการตาย เนื่องจากในการศึกษานี้ไม่ได้สนใจสาเหตุการตาย แค่อยากรู้ว่าตายหรือเปล่า จึงไม่น่าจะมีปัญหาด้านความน่าเชื่อถือ

tabwhiteทีนี้ เมื่อจะนำฐานข้อมูลมารวมกัน จึงมีความจำเป็นที่จะนำมาศึกษาได้แค่ช่วงเวลาที่ทุกๆฐานข้อมูลมีซ้อนกันเท่านั้น ซึ่ง weakest link ในนี้คือฐานข้อมูลยาซึ่งเริ่มมีตั้งแต่ปี 2002

Screenshot from 2017-04-27 22:35:18

tabwhiteก่อนอื่น เนื่องจากเราจะศึกษา new-onset DM (incident DM)ดังนั้นต้อง exclude DM เดิมไปก่อน (prevalent DM) โดยใช้ “การได้ยาเบาหวานในปี2002” และ “การมีประวัติเป็นเบาหวานในปี2002หรือก่อนหน้า” เป็นตัว exclude ใช้สองฐานอุดช่องโหว่ของกันและกัน (ที่จริงมี “การมาตรวจด้วยเรื่องเบาหวาน” ในฐานข้อมูล MBSด้วย)… รายที่อาจจะ miss ไปก็คือ คนที่เป็นเบาหวานแต่ยังไม่เคยตรวจพบหรือพบหลังการ survey ในปี 2002 แต่ยังไม่ได้กินยานั่นเองครับ

tabwhiteถัดจาก exclusion ก็คือการกำหนด exposure status คือการได้ยา statins นั่นเอง ซึ่งเขาใช้การเก็บแบบ time-dependent covariate เพื่อลด immortal time bias … เดี๋ยวผมจะพูดถึงในหน้าถัดไปว่ามันคืออะไรนะครับ, ส่วน outcome ของ study กำหนดไว้สามแบบ แบบแรกคือคนที่ติดตามจนจบการศึกษาโดยไม่มีหลักฐานของการเป็นเบาหวานเลย แบบที่2คือการได้รับยาเบาหวาน แบบที่3คือตายจากเหตุใดใด … ถ้าคิดตามจะชวนให้สงสัยว่า ทำไมไม่ใช้ข้อมูลการเป็นเบาหวานจาก women health cohort ล่ะ? ผมคิดว่าสาเหตุคือ women health สำรวจทุก 3 ปี การเกิดเบาหวานมันจะไม่ real time เท่ากับการสั่งยา … แน่นอน วิธีนี้จะ miss เบาหวานที่ diet control ไปเช่นกัน แต่ผมมองว่าเป็นข้อดีนะครับ เพราะเบาหวานที่คุมอาหารก็เอาอยู่ก็คงไม่มีความสำคัญนักเมื่อเทียบกับรายที่ต้องการการรักษา

Screenshot from 2017-04-27 22:35:29
tabwhiteภาพนี้เป็นการอธิบายเรื่อง immortal time bias ครับ หกเส้นบนตรงไปตรงมา ไม่มีปัญหา ทุกคนมี exposure อยู่แล้วเมื่อตอนเริ่มต้นศึกษา แต่พอมาเส้นที่7 จะเห็นว่าตอนเริ่มยังไม่มี exposure และมีชีวิตอย่างปกติสุขมานานแสนนาน จนวันนึงก็มาได้รับ exposure แล้วไม่นานก็เกิด event ขึ้น … คำถามคือ เราจะนับนาย(นาง)คนที่7นี้ว่าเป็นกลุ่ม exposure หรือ non-exposure ?
tabwhiteอยากให้ย้อนมาที่สามัญสำนึกก่อนนะครับ คนคนนึงตอนแรกไม่มี exposure แล้วมีชีวิตอยู่มาสบายดี10ปี 10ปีนี้ก็ควรจะนับเป็นแต้มว่า non-exposure อายุยืนใช่ไหมครับ ดังนั้นการที่มี exposure ในภายหลังแล้วเปลี่ยนข้างให้เขาเลยก็คงไม่ถูกต้องนัก เราเรียกว่าเกิดการ “misclassification” ให้ “survival time” 10 ปีนี้ เป็นของกลุ่ม exposure หรืออีกนัยหนึ่งก็คือ [ถ้าการเกิด exposure มีขึ้นภายหลังเวลาเริ่มศึกษา แล้วเรานับคนคนนั้นเป็นกลุ่ม exposure ด้วย จะเห็นได้ว่าช่วงเวลาก่อนเกิด exposure ของเขาไม่มีทางเกิด event ได้เลย (เพราะถ้าเกิด ก็จะนับเป็น event ในกลุ่ม non-exposure)] เรียกช่วงเวลานี้ว่า immortal time
tabwhiteส่วนใหญ่ bias แบบนี้จะทำให้ exposure ดูดีเกินจริง ตัวอย่างคลาสสิกคือการศึกษาเรื่องระยะเวลาการรอดชีวิตในคนไข้ที่ได้ heart transplant ซึ่งนับวันที่มาเข้า list transplant เป็น index date… ผลก็คือคนที่จะได้ทำ transplant นั้นจะต้องอยู่รอดมาจนถึงวันผ่าได้ เวลาก่อนผ่าจึงเป็น immortal time และทำให้ระยะเวลารอดชีวิตเฉลี่ยของกลุ่มที่ได้ผ่าดีกว่ากลุ่มไม่ได้ผ่าตัด
tabwhiteดังนั้นวิธีการที่ถูกต้องกว่าก็คือแบบเส้นล่างสุด กล่าวคือ ให้ช่วงเวลาก่อนมี exposure เป็น survival time ของ non-exposure แล้วหลังจากนั้นจึงนับเป็นส่วนของ exposure และวิธีคิดแบบนี้เรียกว่า time-dependent covariate analysis
tabwhite(รายละเอียดแบบอ่านยาก ผมทำไว้ในลิงค์นี้ครับ Immortal time bias + Time dependent covariate analysis)

Screenshot from 2017-04-27 22:35:40tabwhiteกลับมาที่การศึกษา เขาได้นิยาม exposure ไว้ตามเงื่อนเวลาดังที่ได้อธิบายไปแล้ว ส่วนoutcome นั้นมีลูกเล่นนิดหน่อย คืออย่างที่บอกว่าเขาใช้การได้รับยาเบาหวานเป็นเกณฑ์ระบุว่านี่คือเบาหวาน ซึ่งอาจจะพลาดคือบางคนอาจจะวินิจฉัยเบาหวานก่อนนั้นแล้ว แต่ลองคุมอาหาร ออกกำลังกายมาพักหนึ่ง จนคุมไม่อยู่จึงค่อยกินยา เขาจึงกำหนดให้ “lag time” = 8 เดือน คือถ้าหากการสั่งยาเบาหวานเกิดภายใน 8 เดือนหลังได้ยาstatinจะให้ถือว่าเป็นeventในnon-statin

Screenshot from 2017-04-27 22:35:53
Screenshot from 2017-04-27 22:36:05

tabwhiteประเด็นถัดมาที่งานวิจัยนี้ concern คือเรื่องของ competing risk event ผมจะขอยกตัวอย่างง่ายๆนะครับ พวกเราคงเคยได้ยินประโยคขำๆปนประชดว่า “คนที่สูบบุหรี่จะผมไม่หงอก” ซึ่งจริงๆแล้วไม่ได้แปลว่าสูบบุหรี่แล้วจะแก่ช้า แต่เป็นเพราะสูบแล้วจะไม่มีโอกาสได้แก่ต่างหาก! คือตายก่อนแก่นั่นแหละ ความตายเป็น competing risk ของ eventคือผมหงอก … โดยปกติเวลาเราคิดเรื่อง survival เราจะมีการ censor ข้อมูลซึ่งมีกฎอยู่ว่าการcensorจะvalid เมื่อเป็น non-informative censoring คือการ censor เกิดขึ้นอย่าง random ต่อเรื่องที่เราสนใจ(เช่น คนย้ายบ้านออกนอกพื้นที่…แต่จริงๆอาจจะไม่ randomก็ได้น่ะนะ) ในกรณีนี้ความสัมพันธ์ระหว่างสูบบุหรี่-ตาย-ผมหงอก ไม่น่าจะ random จึงไม่เหมาะที่จะ censor คนตายไปเฉยๆ จึงทำให้ต้องมีการวิเคราะห์แต่ละแบบตามมา ผมจะไม่ลงรายละเอียดในที่นี้ แค่อยากให้เอะใจว่า มันมีประเด็นแบบนี้ด้วยนะ
tabwhite(ในการศึกษานี้ใช้วิธีวิเคราะห์แบบ Subdistribution hazard ซึ่งไม่เหมาะนักกับ etiologic studyตามที่ผมอ่านมา แต่ผมจับใจความได้ว่าจริงๆมันไม่มีกฎตายตัวเป็น universal ว่าควรใช้วิธีไหน ในไสลด์นั้นเป็นแค่ opinionเฉยๆ)

สองรูปนี้ไม่มีไรมากครับ แค่เป็นการแบ่งความแรงของ statin กับ consort diagram ขอข้ามไปเร็วๆ

ผลการศึกษา

Screenshot from 2017-04-27 22:36:52
tabwhitebaseline characteristics นี้ผมอยากให้สังเกตว่า p-value < 0.05 เต็มเลย แต่พอเราชายตามองค่าที่เรียกว่าต่างกันอย่างมีนัยสำคัญเหล่านี้จะเห็นว่าต่างกันนิดเดียวเอง เช่น อายุ 72.7 vs 72.4 p<0.0001 OMG! ที่เป็นเช่นนี้เพราะว่า การศึกษานี้ไม่ได้ออกแบบมาเพื่อวัดความต่างของอายุ! และ n ก็เยอะมาก จนความต่างเท่าขี้มดก็ถือว่ามีนัยสำคัญได้ จึงเป็นเหตุผลที่ผมเคยบอกหลายครั้งว่า ตาราง baseline characteristic ไม่ต้องบอก p-value ก็ได้ การจะมองความต่างกันนั้น ใช้ตามองเลยครับ ผมเห็นว่าจะมีก็ heart disease กับ hypertension นี่แหละที่ต่างกัน ซึ่งเค้าก็เอาพวกนี้มาเป็น covariate อยู่แล้ว

Screenshot from 2017-04-27 22:37:07tabwhiteอันนี้ไม่ใช่สาระเท่าไร แต่ผมชอบ ภาพสวยดี ทำเองใน R 555+ คือใน cohort นี้ 50% ได้รับ statin โดยdoseเริ่มต้นมีความแรงดังภาพ ส่วนใหญ่แนวโน้มจะมีการปรับdoseในลักษณะปรับขึ้นมากกว่าปรับลง

tabwhiteงานวิจัยนี้ร่ายระเบียบวิธีมายาวมาก แต่ตอนผลการศึกษาโคตรสั้น ไม่มีกราฟ ไม่มีภาพ เป็นตาราง pureๆ ซึ่งถอดความได้ดังนี้ครับ
tabwhite1. การวิเคราะห์หลักพบว่า statins มี HR 1.33 หรือประมาณได้ว่าเพิ่มriskราวๆ 1/3
tabwhite2. จากข้างบน lag-time 8 เดือนเป็นเลขที่ไม่มีที่มาชัดเจน เขาเลยลองวิเคราะห์โดย lag-time แตกต่างกัน ซึ่งแม้จะ lag 12 เดือน แนวโน้มก็ยังกล่าวโทษ statin อยู่ดี
tabwhite3. พบว่า hazard สูงกว่าในคนที่เริ่มใช้ใหม่… why? ไม่มีคำอธิบาย แต่ผมคิดว่า ส่วนหนึ่งคนที่มาเริ่ม statin ตอนแก่ น่าจะมีโรคบางอย่าง ซึ่งคนกลุ่มนี้อาจจะมีโอกาสเป็นเบาหวานมากกว่าอยู่แล้วก็เป็นได้
tabwhite4. มี dose-response relationship เพิ่มความน่าเชื่อถือในการโทษ statin
tabwhite5. เมื่อแบ่งตามน้ำหนักตัว ดูเหมือนว่าแนวโน้ม statin จะมีผลน้อยในคนอ้วน ซึ่งผู้วิจัยบอกว่าพลิกล็อค แต่ในความเห็นส่วนตัวผมคิดว่า เพราะ Obesity มีอิทธิพลต่อDM มากอยู่แล้ว น่าจะมากกว่า statin การหยอดstatinลงมาในพุงคนอ้วน จึงประดุจการสาดน้ำลงมหาสมุทร คือมีผลน้อยมากนั่นเอง

tabwhiteสรุปเรื่อง appraise สั้นๆ ผมว่า design และ stat โดยรวมดูดีแล้ว ส่วน outcome ที่วัดด้วยการรักษานั้น แน่นอนว่าเป็นข้อจำกัดของการศึกษา แต่ใจผมมองว่าเป็นข้อดี เพราะมันแสดงถึง burden ของเบาหวานที่มากกว่ารายที่ diet control ได้
tabwhiteอีกประเด็นคือการวัดขนาดของ result กรณี HR 1.33 นี้ จริงๆการแปล HR เป็น number needed to harm นั้นทำตรงๆไม่ได้ใน survival analysis ส่วนใหญ่ แต่การศึกษานี้ไม่มี loss-follow up จึงสามารถประมาณ HR เป็น RR ได้ และผู้วิจัยคำนวณมาให้เราว่า NNH ที่ 5 ปี = 131 ราย (ข้อมูลดิบมีไม่มากพอสำหรับการคำนวณซ้ำ คงต้องเชื่อ)

Screenshot from 2017-04-27 22:38:12

tabwhiteข้อสรุป… ผมค่อนข้างเชื่อผลการศึกษานะว่า statin เพิ่มโอกาสเกิด DM ได้จริงๆ อย่างไรก็ตาม มันไม่ได้แปลว่าเราไม่ควรให้ statin ในผู้สูงอายุเพศหญิง เพราะ statin ก็ย่อมมีประโยชน์ของมันยู่ การศึกษานี้ไม่ได้ทำมาเพื่อเทียบผลดีกับผลเสียของ statin เป็นเพียงการเตือนเท่านั้นเองว่า อย่าใช้สุรุ่ยสุร่ายโดยไม่มีข้อบ่งชี้ นาจา

tabwhiteอนึ่ง โดยส่วนตัวผมซึ่งไม่ได้รักstatinเท่าไร ผมก็ยังคิดว่า เบาหวานซึ่งเป็นโรคเรื้อรัง ใช้เวลาหลายปีก่อนจะเกิดcomplication ถ้ามาเกิดในหญิงอายุ 80+ ปีนั้น อาจจะไม่ได้มีผลกระทบอะไรรุนแรงเลย แค่ต้องกินยาเพิ่มเท่านั้นเอง

tabwhiteจบแล้วครับ เชิญไปอ่านบทความที่ 2 ได้ครับ ซึ่งผมว่า design หลักคล้ายกัน แต่มีช่องโหว่ทางสถิติเยอะกว่ามากครับ

Advertisements